Лимфатическая система и органогенез: нормальное развитие и врожденные пороки

УДК 611.4

ЛИМФАТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ОРГАНОГЕНЕЗ:

НОРМАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ

Петренко В.М.

ООО «ОЛМЕ», Санкт-Петербург, Россия, (194021, Санкт-Петербург, ул. Карбышева, 6, к. 2, кв. 65) deptanatomy@hotmail.com

Ключевые слова: лимфатическая система, развитие.        

LYMPHATIC SYSTEM AND ORGANOGENESIS: 

NORMAL DEVELOPMENT AND CONGENITAL MALFORMATIONS

Petrenko V.M.

OLME , St.-Petersburg, Russia,

(194021, St.-Petersburg, Karbisheva street, 6-2-65) Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Key words: lymphatic system, development.

    Введение. Развитие лимфатической системы в литературе описано очень ограничено и противоречиво, обычно без выяснения механизмов, в отрыве от органогенеза [1,3]. Между тем данные процессы и в эволюции, и в онтогенезе тесно взаимосвязаны. С учетом этой взаимосвязи мне удалось объяснить механику закладки лимфатической системы и показать ее роль в органогенезе.

   Основные этапы развития лимфатической системы

   Филогенез. Первоначально единое сосудистое (гемолимфатическое) русло животных постепенно разделяется у позвоночных на замкнутую, круговую систему кровеносных сосудов и разветвленно-линейную, не замкнутую в круг систему лимфатических сосудов (ЛС).

     У круглоротых обнаруживаются многочисленные венозные синусы – боковые выпячивания стенок вен кишки, кожи, органа зрения и других органов. Венозные синусы полиморфны и заполнены кровью, принимают в качестве притоков периферические вены.

     У хрящевых рыб, наряду с венозными синусами, появляются висцеральные (первичные лимфатические) сосуды – притоки синусов, в той или иной степени обособленные от кровеносного русла.

     У костистых рыб впервые определяется полностью обособленная система ЛС и лимфатических мешков (ЛМ) или синусов.

     У птиц лимфатическая система состоит только из клапанных ЛС, а ЛМ отсутствуют. У водоплавающих птиц обнаружены единичные лимфатические узлы (ЛУ) шеи и поясничной области.

    У млекопитающих лимфатическая система состоит из ЛС и ЛУ.

     Онтогенез человека. С XIX века существуют две основные точки зрения на происхождение ЛС в эмбриогенезе человека и млекопитающих животных. O.Kampmeier (1912) предположил возникновение ЛС из мезенхимных щелей, причем неясной природы. Эта гипотеза противоречит биогенетическому закону (эмбриогенез рекапитулирует основные этапы филогенеза). Кроме того, мезенхимная гипотеза не объясняет судьбу целого ряда якобы исчезающих эмбриональных вен, устойчивое положение лимфатических коллекторов, лимфовенозного соединения. И самой мезенхимы уже нет в эти сроки развития.

      По мнению F.Sabin (1902) и F.Lewis (1905), часть первичных вен зародыша обособляется из венозного русла (по моим данным – в процессе и в результате неравномерного роста органов и сосудов), образует ЛМ и презумптивную лимфатическую систему. Лимфатическая система в пренатальном онтогенезе человека проходит 3 стадии развития: 1) синусную (5-7 нед); 2) презумптивных ЛС и ЛМ – первичная система (6-10 нед); 3) ЛС и ЛУ – вторичная система, она формируется, начиная с третьего месяца утробной жизни человека.      

     В пожилом и старческом периодах жизни человека обнаружены признаки дегенерации лимфатической системы – редукция сетей лимфатических капилляров и клапанов, ЛС и ЛУ, атрофия лимфоидной ткани, уменьшение числа гладких миоцитов и фиброз клапанов, стенок ЛС, капсулы ЛУ, фрагментация эластических волокон. Наблюдаются варикозные расширения ЛС, особенно в тонких стенках клапанных синусов, уменьшение числа и увеличение размеров некоторых ЛУ в результате их сращения. Такие ЛУ могут иметь лентовидную или сегментарную форму, срастаться в конгломераты.

     Аномалии лимфатической системы сочетаются с другими аномалиями сосудистой системы и внутренних органов человека. Выделяют следующие виды аномалий лимфатической системы:

• аплазия лимфатического русла – отсутствие ЛС в какой-либо области, что приводит к отеку тканей, органа (лимфедема или слоновость);
• врожденное отсутствие грудного протока как вариант аплазии лимфатического русла встречается в 0,1% случаев;

• гипоплазия лимфатического русла – количество ЛС резко уменьшено. При гипертрофии или повреждении органа это может привести к нарушению лимфооттока и отеку органа;

• замещение части грудного протока сплетением мелких ЛС (можно рассматривать как вариант его гипоплазии);

• перерыв грудного протока собственным ЛУ, как и предыдущая аномалия, затрудняет отток лимфы;
• лимфангиоматоз – редкий порок. На месте лимфатических коллекторов обнаруживается конгломерат лимфатических щелей с эндотелиальной выстилкой. В их стенках могут находиться миоциты. В грудной полости лимфангиоматоз обнаруживают в средостении и по ходу грудного протока, в брюшной полости – около почек. Возникает как персистирование ранних стадий развития лимфатической системы, например – закладки ЛМ и некоторых ЛС, как результат избыточной деформации первичных лимфатических коллекторов инвагинациями кровеносных сосудов и нервов;
• врожденные кисты лимфатических сосудов представляют собой крупные расширения стенки отводящих ЛС, включая грудной проток, не имеющие сообщения с полостью ЛС. Кисты могут сдавливать органы, возможен разрыв кист. Их можно рассматривать как ограниченный лимфангиоматоз;

• лимфангиэктазия (врожденная и приобретенная) проявляется недоразвитием или полным отсутствием клапанного аппарата, расширением ЛС, соединительнотканным перерождением его стенки, застоем лимфы (лимфедема). Врожденная лимфангиэктазия возникает на поздних этапах развития ЛС у плодов, когда протекает дифференциация оболочек стенки ЛС, мышечных манжеток лимфангионов.

        Происхождение и механика развития лимфатической системы. С момента закладки и в филогенезе, и в онтогенезе позвоночных лимфатическая система является неотъемлимой частью сердечно-сосудистой системы и возникает путем выключения из кровотока части коллатералей первичного венозного русла (отделение от магистрали по градиенту кровяного давления): 1) артерии с более толстыми и дифференцированными стенками инвагинируют в просвет первичных вен вместе с их тонкими, эндотелиальными стенками (иначе – расширяющиеся вены эпиболируют находящиеся на их пути артерии). Таким образом крупные экстраорганные вены разделяются на центральные каналы с магистральным кровотоком и боковые венозные карманы. Cообщения карманов с центральным каналом сужаются и они вскоре отделяются в виде лимфатических щелей с эндотелиальной выстилкой. Такие щели выключаются из кровотока и скоро сливаются с образованием ЛМ и ЛС. Притоки венозных карманов также выключаются из кровотока с образованием грудных протоков, поясничных и других стволов. Позднее образуются ЛУ: в просвет первичных ЛС с тонкими эндотелиальными стенками инвагинируют кровеносные сосуды с более толстыми и дифференцированными стенками. ЛУ не прерывают, а деформируют ЛС с последующей трансформацией матричного ЛС в сеть синусов в процессе роста лимфоидной муфты вокруг кровеносных сосудов инвагинации. «Намывание» лимфоцитов в строму инвагинации (закладки ЛУ) с образованием паренхимы ЛУ связано с торможением прямого лимфотока (через первичный синус) и нарастанием трансфузионного лимфотока (через межсосудистую соединительную ткань в закладке ЛУ). Преобразования (самодифференциация) сердечно-сосудистой системы зародыша обусловлены интенсивным ростом органов и гистогенезом, сопровождающихся усиленной продукцией тканевой жидкости с увеличением нагрузки на дренажные сосуды, их расширением, «размножением», образованием лимфатических коллатералей.

      Рекомбинационный морфогенез лимфатической системы. Морфогенез лимфатической системы в пренатальном онтогенезе человека в своей основе является результатом непрерывного взаимодействия сосудов разного типа. Его формы меняются так же, как строение и топография неравномерно растущих сосудов, их сочетания. Морфогенез лимфатической системы протекает как процесс рекомбинации артерий и вен (А, В), а затем и ЛС, служит проявлением самодифференциации сердечно-сосудистой системы, когда ее части вступают в повторное взаимодействие, в т.ч. и после трансформации, а в результате возникают новые структуры. В основе рекомбинационного морфогенеза лимфатической системы лежат гетерохронный гистогенез и неравномерный рост стенок сосудов (А→В→ЛС), их разная резистентность к давлению, внутреннему (кровоток) и внешнему (органы, сосуды). Лимфатическая система, все возрастные типы и индивидуальные варианты ее строения, как и в целом сердечно-сосудистой системы, адекватны строению индивида и органогенезу. Рекомбинационный морфогенез лимфатической системы состоит в периодическом (вос)соединении артерий и первичных вен (А, Во), а затем и с первичными лимфатическими сосудами (ЛСо) в локальные анатомо-топографические комплексы, что приводит к закладке лимфатической системы и переходу ее на качественно новый этап развития: 1) дифференциальный морфогенез первичного венозного русла – его разделение на вторичные В (магистрали) и лимфатические щели с притоками (коллатерали) с последующей закладкой ЛМ и ЛСо происходят в результате взаимодействия А и Во. Формально данный процесс развития сосудистого русла можно записать в виде уравнения: А × Во → А + В + ЛСо ; 2) трансформационный морфогенез первичного лимфатического русла – его постепенное преобразование во вторичное лимфатическое русло, когда в результате взаимодействия А и В с ЛСо происходит закладка ЛУ: (А+В) × ЛСо → (А+В) + (ЛС+ЛУ)о;                     3) модификационный морфогенез вторичного лимфатического русла – его видоизменение путем неравномерного роста и деформации его стенок с образованием клапанов и межклапанных сегментов, гладких миоцитов и т.д.: (А+В) × (ЛС+ЛУ)о → (А+В) + (ЛС+ЛУ). Так давление аорты и ее ветвей на отдельные участки грудного протока вызывает в них повышенное образование клапанов и гладких миоцитов – они ограничивают обратный и поддерживают прямой лимфоток в этом участке протока. Три указанных процесса могут протекать последовательно, как стадии морфогенеза лимфатической системы, или параллельно, даже взаимосвязанно, особенно 2 последних процесса.    

     Заключение. Рекомбинационный морфогенез лимфатической системы представляет собой результат процесса самодифференциации сердечно-сосудистой системы, когда ее части вступают в повторное взаимодействие, в т.ч. и после их трансформации. В результате возникают новые структуры развивающегося организма. Все сосуды так или иначе обслуживают органы, в т.ч. обеспечивают их интенсивный рост и гистогенез. На это А реагируют ускоренным утолщением, уплотнением и усложнением строения своих стенок (интенсивный путь развития) в связи с увеличением объемной скорости кровотока и артериального давления, нагнетательной функции сердца (объема и толщины миокарда). Одновременно увеличиваются объем тканевой жидкости и число Во, дренирующих органы, особенно их коллатералей (экстенсивный путь развития). И часть из них выключается из кровотока с закладкой первичной лимфатической системы (ЛМ + ЛСо), которая позднее преобразуется во вторичную или дефинитивную (ЛС + ЛУ).

    Закладка лимфатического русла как разрешение критической ситуации в эмбриональном органогенезе. Этот вопрос я проиллюстрирую на примере развития двенадцатиперстной кишки (ДК).

     Согласно J.Tandler (1900), в эмбриогенезе эпителий пролиферирует и заполняет полость ДК, нарушение ее реканализации приводит к возникновению врожденной непроходимости. Путем перевязки в разной степени брыжеечных сосудов у плодов собаки были получены все формы окклюзии тонкой кишки (Barnard C.N., 1956). Окклюзия мелких сосудов вызывает субнекротическую ишемию тонкой кишки, фиброзное перерождение ее стенки, обструкцию органа (Mozes M. et al., 1971). С целью выяснить эмбриональные предпосылки возникновения врожденной окклюзии ДК внутреннего типа я провел исследование на 250 трупах эмбрионов и плодов человека 4-36 нед. Эпителиальные «пробки» ДК формируются: 1) под устьями протоков поджелудочной железы, дорсального, добавочного (5-5,5 нед) и вентрального, главного протоков (6 нед); 2) в двенадцатиперстно-тощекишечном изгибе (6 нед). Плотная мезенхима сдавливает капилляры в стенке ДК. В эпителии возникает множество мелких полостей (ухудшение кровоснабжения – физиологическая гибель клеток). В середине 6-й нед в мезенхиме ДК около эпителия образуется рыхлая сеть тонких ретикулярных волокон. В начале 7-й нед они утолщаются, их сеть сгущается, обнаруживаются гиалуронаты. Мезенхима разрыхляется, превращается в соединительную ткань и мышечные слои ДК. Кровеносные микрососуды в стенке и полость ДК расширяются, исчезают эпителиальные «пробки». ДК находится между желудком и пупочной кишечной петлей, которые совершают «повороты» в противоположных направлениях. В результате ДК приобретает форму витка растянутой спирали. Под влиянием печени и желудка (поворот по часовой стрелке) сужается верхний изгиб ДК у эмбрионов 5,5-6,5 нед. Его спирализация прекращается в конце 7-й нед в связи с интенсивным ростом головки поджелудочной железы. Общий желчный проток и воротная вена ограничивают сужение верхнего изгиба ДК, чем можно объяснить отсутствие эпителиальной пробки в нем. Неравномерный рост головки поджелудочной железы приводит к спирализации и сужению нижнего изгиба ДК у эмбрионов 6-7,5 нед: нисходящая часть «поворачивается» по часовой стрелке, а нижняя часть – против часовой стрелки. Рост фатерова сосочка способствует сужению полости ДК в нижнем изгибе. На 8-й нед ДК из поперечного положения переходит во фронтальное в связи с уменьшением давления печени, прекращается спирализация поджелудочной железы и нижнего изгиба ДК. Дольше всего спирализуется двенадцатиперстно-тощекишечный изгиб (6-8,5 нед) под влиянием «поворота» пупочной кишечной петли против часовой стрелки. Начало вторичных сращений брюшины приводит к прекращению спирализации ДК, одновременно завершается ее реканализация. Между двенадцатиперстно-тощекишечным изгибом и головкой поджелудочной железы проходят верхние брыжеечные артерия и вена. Артерия и ее ветви обладают наружной оболочки, начиная с 5-й нед эмбриогенеза, что увеличивает их устойчивость к давлению. Наружная оболочка вены определяется на 8-й нед. У эмбриона 6,5 нед стенка вены приобретает неровный рельеф в результате спирализации двенадцатиперстно-тощекишечного изгиба, а на 8-й нед в ее просвете находятся артерия с ветвями и окружающей соединительной тканью. Инвагинации сужают и расчленяют полость верхней брыжеечной вены. Часть притоков, впадающих в ее боковые карманы, выключается из кровотока. Это затрудняет отток крови и вызывает ишемию стенки ДК. Повреждающие факторы могут обусловить чрезмерность спирализации и сужения изгибов ДК, ишемии ее стенки и гибели клеток эпителия, прорастание соединительной ткани через его дефекты в полость ДК, образование врожденной окклюзии внутреннего типа. В норме эта критическая ситуация в развитии ДК разрешается закладкой лимфатического русла: центральный канал верхней брыжеечной вены становится вторичной веной с адвентициальной оболочкой, ее боковые карманы отделяются в виде лимфатических щелей с эндотелиальной выстилкой. У плодов 8,5-9 нед они сливаются в брыжеечные ЛС, которые улучшают дренаж стенки ДК. В плотном окружении растущих органов в расширяющийся просвет брыжеечных ЛС инвагинируют кровеносные сосуды. Межсосудистая соединительная ткань инвагинаций в просвете ЛС превращается в лимфоидную (закладка ЛУ) у плодов 11-14 нед: трансфузионные токи лимфы приносят в инвагинации антигены (обломки эмбриональных структур), они вызывают приток клеток крови из кровеносных микрососудов инвагинации. Возможно часть лимфы резорбируется в венулы зачаточных ЛУ.

     Заключение. Закладка лимфатического русла ДК происходит в критической ситуации эмбрионального органогенеза: спирализация ДК вызывает сужение ее изгибов, деформацию вен брыжейки и ишемию стенки, что стимулирует физиологическую гибель эпителиоцитов и реканализацию ДК, но может привести к прорастанию соединительной ткани через дефекты эпителия в полость ДК, особенно в области суженных изгибов. В норме венозное русло брыжейки разделяется на вторичные вены и первичные ЛС, что улучшает дренаж стенки ДК. Интенсивный рост печени и вторичные сращения брюшины сопровождаются прекращением спирализации ДК и закладкой ЛУ.

      Вторичные сращения брюшины и развитие лимфатической системы. Обширные, постоянные вторичные сращения брюшины (ВСБ) характерны для человека. ВСБ способствуют адаптации внутренних органов брюшной полости к прямохождению. Описаны ограниченные ВСБ у обезъян и слонов. Корреляции между ВСБ и морфогенезом лимфатической системы не выяснялись. С этой целью мной проведено исследование на 400 трупах эмбрионов и плодов человека 4-36 нед и 30 зародышей белой крысы 12-21 сут с использованием комплекса разных методов, включая изготовление серийных окрашенных гистологических срезов, инъекцию лимфатического русла синей массой Герота и препарирование.

     У человека ВСБ протекают главным образом у плодов 3-5 мес, начинаются в 8,5-9,5 нед в связи с вправлением физиологической пупочной грыжи в брюшную полость, что приводит к резкому увеличению давления органов на заднюю брюшную стенку и брыжейки на уровне I поясничного позвонка, в парааортальной зоне. ВСБ распространяются вправо и влево от средней линии и вниз. Они играют важную роль в формообразовании органов, прежде всего ДК и ободочной кишки, а также разделении брюшины на этажи и их компартменты. Но в этот же период происходят закладка и обособление ЛУ в брюшной полости, причем в участках и по направлениям ВСБ. В частности, задние ВСБ опережают в своем развитии передние ВСБ, поясничные ЛУ – брыжеечные ЛУ; чем обширнее ВСБ и выше их уровень, тем обычно больше поясничных ЛУ и выше уровень их размещения, выше вероятность полной элиминации цистерны грудного протока, кишечных стволов, цистерн и сплетения поясничных стволов; левые поясничные ЛУ многочисленнее, расположены выше, как и ВСБ, левый поясничный ствол чаще одиночный и начинается выше, чем правые поясничные стволы. ВСБ начинаются в области двенадцатиперстно-тощекишечного изгиба и тела поджелудочной железы, корня брыжейки пупочной кишечной петли. Именно в этой области первыми появляются наиболее постоянные левые поясничные (предаортальные и латеральные аортальные) и центральные верхние брыжеечные ЛУ. Затем с задней брюшной стенкой срастается головка поджелудочной железы, а к ней фиксируется брыжейка пупочной кишечной петли, разделяясь на корни брыжеек тонкой и ободочной кишки. Одновременно происходит закладка панкреатодуоденальных, средних верхних брыжеечных и средних ободочных ЛУ, причем от корня брыжейки к кишечной стенке.

       У белой крысы удалось найти ВСБ между петлями тонкой кишки, между нисходящей ободочной (задней) кишкой и тонкой кишкой (справа) и большим сальником (слева) на уровне почечных «ножек», между пластинками короткого большого сальника. Он спускался до уровня левой почечной «ножки» или немного каудальнее. У крысы цистерна грудного протока и кишечный ствол постоянны, хотя и разной конструкции, гораздо меньше ЛУ, чем у человека, а поясничные ЛУ непостоянны, располагаются на 1-2 позвонка каудальнее. Ограниченные ВСБ и закладку поясничных и брыжеечных ЛУ у крысы можно объяснить крупными размерами многолопастной печени и желудка. Они тормозят вправление физиологической пупочной грыжи в брюшную полость (происходит на сравнительно более поздней стадии, у плодов крысы 17-18 сут, и более медленно, завершается перед рождением), а затем смещение петель тонкой кишки вправо и влево от средней линии, а почек – краниально. В результате уменьшается давление растущих органов на заднюю брюшную стенку, брыжейки и их сосуды, толстая кишка растет медленно, не образует изгибов, характерных для человека, и сохраняет на значительном протяжении срединное положение. Каудальный брыжеечный ЛУ образуется в зоне давления репонированной пупочной грыжи на толстую кишку. У плодов белой крысы продольный размер брюшной полости и длина задней кишки невелики на этапе закладки ЛУ (17-19 сут). В связи с их закладкой происходит образование новых ЛС, анастомозов и коллатералей уже существующих ЛС. Вероятно поэтому формируется брыжеечный лимфатический коллектор толстой кишки между субаортальными (тазовыми) и брыжеечными ЛУ – благодаря сохранению сагиттально расположенной короткой брыжейки задней кишки на уровне от бифуркации аорты до почечных «ножек». В дальнейшем, особенно после рождения, хвостовой отдел крысят, их брюшная аорта и брыжеечный лимфатический коллектор толстой кишки, межузловые поясничные стволы удлиняются: каудальный брыжеечный и субаортальные ЛУ оказываются на значительном удалении друг от друга у зрелой крысы так же, как краниальные и каудальные поясничные ЛУ.

       Заключение. ВСБ кардинально изменяют анатомо-топографические взаимоотношения внутренних органов брюшной полости, а закладка ЛУ – строение лимфатической системы. Однако степень развития ВСБ и ЛУ у плодов человека и белой крысы различна. Оба процесса связаны с давлением интенсивно растущих органов брюшной полости на ее стенки и содержимое. Вправление физиологической пупочной грыжи увеличивает внутрибрюшное давление, а следовательно способствует развитию (возможно инициирует начало) ВСБ и закладке ЛУ брюшной полости, причем у человека в гораздо большей мере, чем у крысы с ее относительно более крупной печенью.

Публикации автора, базовые для данного сообщения

1. Петренко В.М. Развитие лимфатической системы в пренатальном онтогенезе человека. СПб: изд-во СПбГМА, 1998.– 364 с.

2. Петренко В.М. Эмбриональные основы возникновения врожденной непроходимости двенадцатиперстной кишки человека. СПб: изд-во СПбГМА, 2002.– 150 с.

3. Петренко В.М. Эволюция и онтогенез лимфатической системы. Второе издание. СПб: изд-во ДЕАН, 2003.– 336 с.

4. Петренко В.М. Лимфатическая система. Анатомия и развитие. Четвертое издание. СПб: изд-во ДЕАН, 2010. – 112 с.

5. Петренко В.М. О физиологии развития лимфатической системы // Успехи современного естествознания. – 2010. – № 6. – С. 36-39.

6. Петренко В.М. Рекомбинационный морфогенез лимфатической системы в пренатальном онтогенезе человека // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 1. – С. 20-26.